Структура геймплея GTA: San Andreas аналогічна двом попереднім іграм серії. Основна дія складається з елементів екшену від третьої особи і автомобільного симулятора у великому і відкритому для дослідження ігровому світі. Поза транспортного засобу головний герой, керований гравцем, може ходити, бігати, стрибати, лазити і плавати (в попередніх серіях останніх 2 можливостей не було), а також використовувати зброю і битися врукопашну. Гравці можуть викрасти і використати безліч різноманітних засобів пересування, включаючи автомобілі, мотоцикли, мопеди, квадроцикли, велосипеди, катери, літаки, вертольоти, судна на повітряній подушці, поїзди і навіть реактивний ранець.
