Через три роки після подій Uncharted 3: Drake's Deception, Натан Дрейк начебто покинув світ мисливців за скарбами. Однак доля кидає йому новий виклик, коли в житті Дрейка знову з'являється його брат, Сем, із проханням врятувати його життя. Він пропонує Дрейку пригоду, від якої той не може відмовитися. Полюючи за давно втраченими скарбами капітана Генрі Евері, Сем і Дрейк вирушають на пошуки Ліберталії, піратської утопії глибоко в лісах Мадагаскару. Uncharted 4: A Thief's End бере гравців у подорож усім світом, через порослі джунглями острови, загублені міста і засніжені вершини на пошуки скарбу Евері.
