S.T.A.L.K.E.R. являє собою шутер від першої особи з відкритим світом; його геймплей також включає елементи, характерні для ігор інших жанрів — комп'ютерних рольових ігор, стелсів і survival horror. Ігровий процес постійно змінюється в залежності від поточної ситуації, і гравець може виконати одну і ту ж задачу різними способами. Проходження гри пов'язане з виконанням послідовності сюжетних завдань, які проводять гравця через основні локації у світі гри - від Кордона до ЧАЕС; частина цих завдань проходить у відкритому світі, а частина — у приміщеннях і підземеллях. Виконання деяких завдань дозволяє відкрити нові, раніше недоступні локації.
