Події розгортаються через 200 років після ядерної війни в околицях Бостона. Гравець виступає в ролі вихідця зі Сховища 111, котрий/котра подорожує в пошуках свого сина і вбивць дружини чи чоловіка. Він досліджує світ, виконує дані сюжетні і побічні завдання зустрінених персонажів, облаштовує постапокаліптичний світ та розвивається, подібно до Fallout 3. Fallout 4 є грою жанру Action/RPG, де можна перемикатися між видом від першої і третьої особи. Основні принципи лишилися тими ж, що і в попередніх іграх: досліджувати світ, ведучи боротьбу з ворогами, що трапляються на шляху, виконувати завдання різних персонажів задля власного розвитку і просування сюжетом. Перед початком гри можна налаштувати зовнішність протагоніста, обравши стать, колір шкіри, риси обличчя. Вперше за історію серії головний герой озвучений. Протягом гри він отримує компаньйонів, серед яких — собаку, якому можна давати різні команди, наприклад принести предмет.